Lê Quang Định là người làng Tiên Nộn, xã Phú Mậu, huyện Phú Vang, phủ Thừa Thiên (nay là tỉnh Thừa Thiên-Huế). Hiện còn nhà thờ họ Lê Quang tại quê nhà Tiên Nộn.

Thuở nhỏ, nhà nghèo, cha là một viên quan nhỏ mất sớm, nên ông phải theo anh vào làm ăn ở huyện Bình Dương, tỉnh Gia Định. Sau, ông theo học với Võ Trường Toản (?-1792), kết bạn với Ngô Nhân Tịnh, Trịnh Hoài Đức, rồi cùng nhau lập "Bình Dương thi xã".

Vốn thông minh, hiếu học, Lê Quang Định được một thầy thuốc là Hoàng Đức Thành gả con gái và tận tình giúp đỡ.

Năm Mậu Thân (1788), khi chúa Nguyễn Phúc Ánh (1762-1820) đánh chiếm lại Gia Định và cho mở khoa thi, ông và Trịnh Hoài Đức trúng tuyển, được cử làm Hàn lâm viện chế cáo, giữ việc biên soạn sổ sách, rồi lần lượt trải chức Điền tuấn quan (trông coi việc khai khẩn), Đông cung thị giảng (dạy cho Nguyễn Phúc Cảnh), Hữu tham tri bộ Hình.

Năm 1802, Nguyễn Phúc Ánh lên ngôi, lấy niên hiệu là Gia Long, Lê Quang Định được giữ chức Thượng thư bộ Binh, rồi làm Chánh sứ để cùng với Lê Chính Lộ, Nguyễn Gia Cát sang nhà Thanh (Trung Quốc) cầu phong cho nhà vua.

Năm 1806, ông đảm nhận việc biên soạn Hoàng Việt nhất thống địa dư chí gồm 10 quyển, là bộ địa chí đầu tiên của nhà Nguyễn.

Năm 1810, ông giữ chức Thượng thư bộ Hộ kiêm coi Khâm Thiên Giám (tức đài quan sát thiên văn). Sau đó, ông còn lo việc kiểm tra dân số, lập sổ dinh điền và chia hạng ruộng đất.

Năm Gia Long thứ 12 (1813), Lê Quang Định mất vì bệnh, hưởng dương 53 tuổi [3] Về sau, ông được vua Tự Đức (ở ngôi: 1847-1883) đưa vào thờ ở miếu Trung hưng công thần tại kinh đô Huế.